出处::HIV最新动态    时间:2021-05-08

抑制HIV病毒“出芽”是否可以达到功能性治愈

我们每天一睁开眼睛,就是要为生活忙碌,为了住大房子,为了吃好吃的,为了活下去,更舒服的活下去,这就是自我更新。


当然我们今天要聊的话题是更新的机制,我们都知道很多生物体每时每刻都在不断的更新自己,繁衍自己。小到病毒,大到人类,一个病毒几天内复制出上百万的病毒,人类结合生育繁衍,创造出了一大家子的儿孙满堂。好吧,有点跑题啊!我们知道一个婴儿长成成人再到老去,身体的细胞每时每刻都在发生变化,这就是我们所说的细胞分裂,是细胞的分裂增殖让一个生物体从一个单细胞变成一个拥有自己特征的生物体。好吧,还是有点跑题!

那是什么让细胞分裂的呢?这就是我们今天想和大家探讨的生物谷发表的那篇介绍艾滋病等多种疾病的新型靶点文章。我们都学过细胞自身增殖,通过复制自身组份最终分裂一分为二,形成两个细胞,这一过程就好像总公司要发展分公司一样,要有公司内部高层领导调动,如果没有良好的机制,势必会造成一定混乱的问题。那么细胞也是这样,很多疾病都和缺陷性的细胞分裂有关系,比如癌症就是其中一种。所以弄清楚细胞分裂时到底发生了什么,才是解决问题的最终关键。其实包括细胞分裂,病毒从细胞内出芽,细胞自噬,细胞内囊泡体的形成都和一套被称作ESCRT蛋白分子有关。

ESCRT蛋白复合体的组成及其相互作用


ESCRT装置由四个蛋白复合物和其它一些辅助组分构成(图1)。这四个蛋白复合物分别是ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II、ESCRT-III,我们是通过遗传学与生物化学的方法弄清楚这些蛋白复合物 参与组成ESCRT装置的顺序以及各自的功能的。我们已经弄清楚了所有ESCRT蛋白复合物的结构,它们各自的详细结构生物学信息也已经被研究清楚了。


移除ESCRT复合体的组成及其相互作用


具体讲的实在是太多专业名词,和不知名的分子了,所以我这里简单说一下内腔小泡原理。


移除内腔小泡的形成原理。


首先,身体细胞内有一种泛素启动酶系统的机制,它是负责泛素化多余的蛋白。这一机制用来调节身体内的蛋白的水平和功能,可以理解成把多余的蛋白标记起来,进行回收的过程,怎么回收呢?就用到了 ESCRT蛋白复合体和一些辅助功能的分子,如上图所示,当蛋白被泛素化标记成“货物”进入笼型蛋白覆盖的区域时,就会被 ESCRT-0识别并结合 ,然后ESCRT-0再将ESCRT-I募集到该处,ESCRT-I再将ESCRT-II招募过来,最后使得内体膜发生内陷。ESCRT-III与ESCRT-II的两个亚基相结合被招募到该区域,然后形成一螺旋状丝状结构,将内体膜“顶”出一个凹陷,并将“货物”蛋白引导进入该凹陷处。在该过程中“货物”蛋白上的泛素化修饰蛋白会被由ESCRT-III招募来的DUB酶去除掉,但是“货物”蛋白只能沿ESCRT-III丝状结构运动,并不能随意扩散。膜破裂过程。随着ESCRT-III不断形成螺旋状结构,内体膜也不断凹陷,形成运送“货物”的小泡。同时Vps4蛋白也会进入该凹陷结构,解聚ESCRT-III,这样ESCRT-III在内体膜凹陷形成之后各个亚基就可以再重复利用。

这是原理,那么HIV病毒是怎么利用这一原理从真核细胞内出芽的呢?看下下图你就明白了,首先病毒成熟后,病毒衣壳上的衣壳蛋白会被泛素化蛋白酶认为是无用的蛋白,并泛素化标记起来,当HIV病毒经过笼型蛋白覆盖的区域,就会被 ESCRT-0识别,通过 ESCRT复合体的努力把病毒排出细胞外面。而 ESCRT-III在这一活动中起着至关重要的角色。它主要负责分离细胞膜,其能够组装成螺旋状并且逐渐实现细胞膜的裂解,在Vps4的帮助下这种螺旋结构就能够持续进行自我更新,如果没有这种分子的存在,细胞膜的裂解就会被抑制。那么HIV病毒就不能从细胞内出来感染其他细胞了。如果HIV病毒能被困住,那么就是我们所说的功能性治愈。


移除HIV病毒出芽


日内瓦的研究者通过在利用脂质构成的平面人工膜上分离ESCRT蛋白,并对该蛋白的特性进行分析,在新型成像技术的帮助下,他们直接观测到了这些螺旋结构的动力学和可变性。当没有Vps4分子时,螺旋结构的更新就无法完成,而Vps4分子是ESCRT蛋白复合体的主要组分,靶向作用Vps4分子或许就能够有效抑制病毒离开受感染的细胞。 。


移除螺旋状的ESCRT-III蛋白复合物组成的结构


相关研究或为后期研究人员根据细胞分裂的机制来开发抵御癌症和HIV的新型疗法提供希望和思路。这是一个治疗很多疾病的方法,思路很新颖。


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